周亚夫升任丞相，汉景帝非常器重他。后来，景帝废了栗太子，丞相周亚夫极力争辩，也未能劝阻。景帝从此不待见他。后来匈奴王唯徐卢等五人投降汉朝。景帝想要封他们为侯以鼓励后来的人。丞相周亚夫说：“那几个人背叛他们的君主投降陛下，陛下如果封他们为侯，那还怎么去责备不守节操的臣子呢？”景帝没理会，把唯徐卢等人全都封为列侯。周亚夫因而称病退居在家中。公元前147年，周亚夫因病被免去丞相职务。
不久，景帝在皇宫中召见周亚夫，赏赐酒食。席上只放了一大块肉，没有切碎，也不放筷子。意思是给周亚夫难堪吧？周亚夫心中不满，扭头就叫管宴席的官拿筷子来。景帝看到后很生气，但也没说别的，皇帝起身，周亚夫趁机快步走出。景帝目送他出去后。说：“这个遇事就不满意的人不能任少主的大臣啊！”意思是自己死后，这个人就没人管得住了。
过了一段时间，周亚夫的儿子从专做后宫用品的工官那里给父亲买了五百件殉葬用的盔甲盾牌。搬运的雇工很受累，可是不给钱。雇工们知道他偷买天子用的器物，一怒就上告周亚夫的儿子要反叛，事情自然牵连到周亚夫。景帝下令把周亚夫交到廷尉那里去。廷尉责问说：“您是想造反吗？”周亚夫知道是“欲加之罪，何患无辞”，就说：“我所买的器物都是殉葬用的，怎么说是要造反呢？”狱吏说：“您纵使不在地上造反，也要到地下去造反吧！”就天天逼迫他。起初，狱吏逮捕周亚夫的时候，周亚夫想自杀，夫人制止了他，因此没能死，接着就进了廷尉的监狱。现在周亚夫知道自己已经被皇帝忌恨了，难以活命，于是五天不吃饭，吐血而死。他的封地被撤除。
