刘邦病重时，有人诬陷樊哙“与吕姓结党，只要有一天皇上过世，就要兴兵诛杀赵王如意及其从属”。刘邦大怒，采纳陈平建议，召来绛侯周勃在床前接受诏令：“陈平立刻乘驿车，载着周勃，让周勃代樊哙为将军；陈平一到军中，就砍下樊哙的头！”陈平知道，樊哙是刘邦的老朋友了，关键是吕后妹妹吕媭的丈夫，刘邦因为一时愤怒想杀他，只怕将来要后悔。陈平准备把樊哙囚禁起来交与皇上。返回时听说刘邦去世，他恐怕吕媭进谗言、吕后听信谗言发怒，便急驾驿站车马先行。赶到宫廷，哭得非常哀痛，趁机在刘邦灵堂内向吕后禀奏处理樊哙一事的经过。吕太后哀怜陈平，任命他做郎中令。后来调任陈平为右丞相。

 

吕媭常因从前陈平为刘邦出谋划策捉拿樊哙，多次进谗言说：“陈平当丞相不理政务，每天饮美酒，玩弄妇女。”陈平听到后，更加饮酒作乐。吕太后闻知此事，知道陈平没有野心，暗自高兴。她当着吕媭的面对陈平说：“俗语说‘小孩和妇女的话不可信’，就看你对我怎么样了。不要怕吕媭说你的坏话。”吕太后立吕氏宗族的人为王，陈平假装顺从这件事。等到吕太后去世，陈平跟太尉周勃合谋，终于诛灭了吕氏宗族，拥立孝文皇帝即位，此事陈平是主要策划者。公元前178年，丞相陈平去世，谥号为献侯。