公元前154年，吴、楚等七国叛乱。周亚夫由中尉升任太尉，领兵攻打吴、楚叛军。周亚夫亲自请示皇帝说：“楚兵勇猛轻捷，很难与他们交战取胜。我希望先把梁国放弃，让他们进攻，我们去断绝他们的粮道，这样才能把他们制服。”汉景帝同意这个意见。
太尉周亚夫把各路军队会合到荥阳之后，吴国叛军正在进攻梁国，梁国形势危急，请求援救。而周亚夫却领兵向东北跑到昌邑，深沟高垒据守不出。梁国天天派使者向周亚夫求救，周亚夫认为坚守有利，不肯去救。梁国上书报告景帝，景帝随即派使者诏令周亚夫救梁。周亚夫不遵从皇帝的诏令，坚守营垒仍不出兵，而是派遣轻骑兵由弓高侯等人率领去断绝吴、楚叛军后方的粮道。吴国军队缺乏粮食，士兵饥饿，屡次挑战，可是汉军始终也不出来。后来吴兵缺粮食，于是就撤退离去。周亚夫派精兵去追击，大败吴军。
吴王濞抛弃了他的大军，与几千名精壮士卒逃跑，逃到江南丹徒自保。汉兵于是乘胜追击，完全俘虏了叛军，并使他们投降，又悬赏千金买吴王之头。过了一个多月，就有越人斩了吴王的头来报告。双方攻守一共只有三个月，吴、楚叛乱就被打败平定了。于是将领们才认识到太尉的计谋是正确的。可是由于这次平叛，梁孝王和太尉有了仇怨。其实战争的目的是胜利，不能讲道义和情谊，古语说：慈不掌兵，若是不顾形势，只讲情义，恐怕自身难保，更别提救人了。